Έτσι τον Ιούνιο του 1824 η Οθωμανική Κυβέρνηση βρισκόμενη σε σφοδρή αμηχανία, επειδή αδυνατούσε να καταστείλει την επανάσταση, αποφάσισε να στείλει κατά των Ψαρών τον Οθωμανικό στόλο, τον οποίο εφοδίασε με δέκα χιλιάδες στρατό προς αποβίβαση. Ζήτησε μάλιστα τη βοήθεια του υποτελούς του Μεχμέτ Αλή Πασά της Αιγύπτου, ο οποίος δέχθηκε να συμπράξει με όρο την παραχώρηση της Κύπρου και της Κρήτης, καθώς και το διορισμό του θετού γιου του, Ιμπραήμ, ως διοικητή της Πελοποννήσου.
Την ίδια ώρα, οι ελληνικές δυνάμεις, εξαιτίας του Εμφυλίου Πολέμου, βρίσκονταν σε πλήρη αποσυντονισμό. Οι τοπικές αρχές της νήσου όταν έμαθαν την προετοιμασία των Τούρκων συνεκάλεσαν συνέλευση, που οδήγησε όμως σε αδιέξοδο, διότι άλλοι υποστήριξαν ότι η υπεράσπιση έπρεπε να γίνει με τον στρατό της ξηράς, ενώ άλλοι μέσω του στόλου. Ας σημειωθεί πως τα Ψαρά διέθεταν τον τρίτο δυνατότερο στόλο μετά από αυτόν της Μπουμπουλίνας στην Ύδρα και τις Σπέτσες. Γνώριζαν οι Τουρκο-αιγύπτιοι πως αν δεν καταστρεφόταν ο ελληνικός στόλος και δεν εξουδετερώνονταν οι ναυτικές βάσεις των Ελλήνων, δεν κατάφερναν τίποτα διά ξηράς.
Έτσι στις 19 Ιουνίου 1824 ο τουρκικός στόλος απέπλευσε από το Σίγρι Μυτιλήνης και δύο μέρες μετά αποβιβάστηκε στα Ψαρά, έπειτα από ισχυρούς κανιοβολισμούς.
Οι κάτοικοι του νησιού ανέρχονταν σε 30.000, οι 7.000 ντόπιοι και οι υπόλοιποι πρόσφυγες από τη Χίο και τις ακτές της Μικράς Ασίας.
Την υπεράσπιση είχαν αναλάβει 1.300 Ψαριανοί, 700 πάροικοι και 1027 μισθοφόροι από τη Μακεδονία και τη Θεσσαλία. Η πάλη ήταν τόσο φοβερή, που τα πτώματα των πεσόντων κάλυψαν το έδαφος. Οι Τούρκοι υπερίσχυσαν όχι επειδή ήταν περισσότεροι, καθώς η ελληνική ιστορία από τα αρχαία κιόλας χρόνια έχει αποδείξει πως οι Έλληνες είχαν καταφέρει να νικήσουν αμέτρητες φορές στρατούς πολύ ισχυρότερους και αριθμητικά και «εξοπλιστικά». Αιτία στάθηκε η απόφαση της Συνέλευσης των Τοπικών Αρχών να επικεντρωθούν στην προστασία του νησιού, παραμελώντας το στόλο (είχαν αφαιρέσει μάλιστα τα πηδάλια για να ενισχύσουν την απόγνωση των αγωνιστών και να τους κάνουν να πολεμήσουν πιο γενναία) και να διασκορπίσουν τις δυνάμεις τους στην ξηρά. Δεν έδιωξαν μάλιστα και τα γυναικόπαιδα.
Οι Τούρκοι έτσι κυρίευσαν την πόλη εκτός του φρουρίου, το οποίο αντιστεκόταν με απαράμιλλο θάρρος για δύο ημέρες, μέχρι που έπεσε βόμβα στην δεξαμενή και την διέρρηξε. Όταν ο εχθρός όρμησε στο φρούριο, οι πολιορκημένοι έβαλαν φωτιά στην πυριτιδαποθήκη και ανατίναξαν στον αέρα τα οχυρώματα, τους εαυτούς τους και όσους Τούρκους βρίσκονταν στο φρούριο. Μετά την πτώση του φρουρίου και την ολοκληρωτική ήττα των νησιωτών ακολούθησαν σφαγές τραγικότατες, αιχμαλωσία, αρπαγές, πυρπόληση και γενική καταστροφή του νησιού. Όσοι μπόρεσαν να διασχίσουν τον εχθρό μπήκαν στα πλοία, από τα οποία λόγω της απόφασης που είχε παρθεί από την αρχή, πολλά δεν είχαν πηδάλιο, και μέσα από τα πλοία του εχθρού έφυγαν στα νησιά του Αιγαίου.
Η Ελληνική κυβέρνηση όταν έμαθε για το ολέθριο τέλος των Ψαριανών έσπευσε να δώσει στους διασωθέντες κάποια περίθαλψη, στέλνοντάς τους στην Μονεμβασία. Οι πρόσφυγες αργότερα πήγαν στην Αίγινα και εξακολούθησαν τον αγώνα κατά του εχθρού και υπέρ της απελευθέρωσης της πολύπαθης πατρίδας τους. Ο Αγώνας και η τραγωδία των Ψαριανών γέμισε με ακόμα περισσότερο θάρρος, με υπέρμετρητόλμη και ακόμα μεγαλύτερη θέληση τους υπόλοιπους Έλληνες, οι οποίοι πολέμησαν ανισιοτελώς τον εχθρό μέχρις εσχάτων.
«Στων Ψαρών την ολόμαυρη ράχη,
περπατώντας η δόξα μονάχη
μελετά τα λαμπρά παλικάρια
και στην κόμη στεφάνι φορεί
γινωμένο από λίγα χορτάρια
που ‘χαν μείνει στην έρημη γη…» (Σολωμός)
